Les entreprises pharmaceutiques coréennes ont soumis le mois dernier des résultats de réévaluation clinique portant sur des compléments de choline. L’essai n’a pas réussi à atteindre son critère principal pour le traitement du trouble cognitif léger. Cet échec menace un marché de 26 ans d’une valeur de 500 à 600 milliards de won par an : les sociétés ont déjà perdu plusieurs procès contestant la réduction du remboursement du gouvernement et les procédures de clawback. L’essai clinique n’a mis en évidence aucune différence significative dans le maintien ou l’amélioration des fonctions cognitives entre les patients prenant des compléments de choline et les groupes témoins, bien qu’une différence de 7,76 points de pourcentage apparaisse dans une analyse de sous-groupe portant sur des patients conformes — un résultat dont la validité scientifique reste incertaine. Cette évolution fait suite à une demande d’audit public formulée en 2019, qui a déclenché un examen réglementaire. Celui-ci indique que sept des huit pays auxquels la Corée se réfère pour la tarification des médicaments traitent la choline comme un aliment ou un complément alimentaire plutôt que comme un médicament sur ordonnance ; le huitième pays (l’Italie) la classe comme un médicament, mais ne la couvre pas par l’assurance maladie.
Le processus de réévaluation clinique révèle l’échec du critère principal
La réévaluation clinique est une procédure visant à vérifier à nouveau l’efficacité de médicaments déjà approuvés et commercialisés, sur la base d’essais cliniques. Il s’agit du premier essai clinique confirmatoire à grande échelle pour des compléments de choline en Corée. Lorsque des compléments de choline ont obtenu une approbation nationale en 2000, le « système de preuves de pharmacopée étrangère » était en vigueur. Il permettait aux ingrédients listés dans des pharmacopées de pays avancés de recevoir une indication et une approbation de remboursement par l’assurance maladie sans essais cliniques distincts.
Le ministère de l’Alimentation et de la Sécurité des médicaments a demandé aux entreprises pharmaceutiques de prouver l’efficacité par réévaluation clinique et a indiqué qu’il supprimerait les indications en cas d’échec. Le Service national d’assurance maladie a également conclu des contrats conditionnels de clawback avec les entreprises pharmaceutiques afin de récupérer 20 % des montants de prescription payés à partir de la date d’approbation du plan d’essai clinique jusqu’au point de suppression des indications, si celles-ci étaient retirées.
Les résultats cliniques soumis n’ont pas atteint le critère principal. Il n’y avait aucune différence significative dans le maintien ou l’amélioration des fonctions cognitives entre le groupe de patients prenant le produit contenant des compléments de choline et le groupe de patients ne le prenant pas. Une analyse supplémentaire ciblant les patients ayant respecté fidèlement les directives de traitement (PPS) a mis en évidence une différence de 7,76 points de pourcentage, mais l’incertitude demeure quant à la prise en compte de ces résultats par le ministère de l’Alimentation et de la Sécurité des médicaments, étant donné que les caractéristiques des PPS peuvent être biaisées en faveur de patients gérant bien leur santé. Un responsable du ministère a déclaré : « Depuis que les résultats de la réévaluation ont été soumis, nous prévoyons de les examiner à l’aune de la validité scientifique. » Les résultats des essais cliniques pour les indications de démence de type Alzheimer devraient être soumis en décembre de l’année prochaine.
Les entreprises pharmaceutiques perdent une série de recours judiciaires contre le gouvernement
Les entreprises pharmaceutiques ont déposé des plaintes visant à faire annuler la réduction du remboursement, annuler les ordres de négociation de clawback et invalider les contrats de négociation de clawback conclus avec le gouvernement, mais elles ont perdu successivement. La Cour suprême s’est finalement rangée du côté du gouvernement dans les procès d’annulation de l’ordre de négociation de clawback et d’annulation de la réduction du remboursement, respectivement en 2024 et 2025. Le procès visant à invalider le contrat de négociation de clawback a été perdu lors du premier jugement au tribunal administratif de Séoul l’année dernière, et l’appel est actuellement en cours.
À l’origine, le gouvernement prévoyait de réduire le remboursement simultanément à l’annonce et de finaliser la réévaluation clinique d’ici 2025. Toutefois, les recours liés aux compléments de choline ont continué pendant cinq ans et les essais cliniques ont été retardés à cause de la COVID-19. En conséquence, la réduction du remboursement a été appliquée l’année dernière et les résultats finaux de l’essai clinique portant uniquement sur le trouble cognitif léger n’ont été soumis que le mois dernier.
La taille du marché et les provisions financières des entreprises reflètent le risque de clawback
D’après la société de recherche sur le marché pharmaceutique UBIST, les volumes de prescription de compléments de choline se sont élevés à 622,3 milliards de won en 2023, 612,3 milliards de won en 2024 et 545,6 milliards de won en 2025, maintenant un marché annuel de 500 à 600 milliards de won jusqu’à récemment. En appliquant simplement 20 % des montants de prescription depuis juin 2021, lorsque les essais cliniques ont commencé, jusqu’à aujourd’hui, l’échelle de clawback dépasse 500 milliards de won.
Les entreprises pharmaceutiques commercialisant des compléments de choline intègrent les provisions de clawback dans leur comptabilité. Daewoong Bio et Chong Kun Dang, qui disposent des plus grands volumes de prescriptions, ont comptabilisé des dettes estimées à près de 100 milliards de won chacune, en supposant un échec de la réévaluation clinique. Hanmi Pharmaceutical, Alico Pharmaceutical, Dongkoo Bio & Pharma, Kookje Pharma, Dong Kwang Pharmaceutical, Genupharm, Dong-A ST et Hwan In Pharm comptabilisent elles aussi des montants récupérables allant de dizaines de milliards à des centaines de milliards de won dans leurs états financiers.
Un responsable de Pharmacists for Healthy Society, à l’origine de la demande d’audit public, a fait valoir : « Dans le cas des compléments de choline, la possibilité d’effets secondaires comme l’accident vasculaire cérébral et l’hémorragie cérébrale liés à une utilisation à long terme a également été évoquée. Donc maintenir les indications n’est pas la réponse. »
Autorité de régulation : examen des résultats à l’aune de la validité scientifique
Si le ministère de l’Alimentation et de la Sécurité des médicaments décide finalement de supprimer des indications, le Service national d’assurance maladie lancera des procédures de clawback à grande échelle. Un responsable du ministère a déclaré : « Depuis que les résultats de la réévaluation ont été soumis, nous prévoyons de les examiner à l’aune de la validité scientifique. »
FAQ
Que se sont les entreprises pharmaceutiques coréennes soumises le mois dernier concernant les compléments de choline ?
Les entreprises pharmaceutiques coréennes ont soumis le mois dernier des résultats de réévaluation clinique pour des compléments de choline destinés au trouble cognitif léger (types dégénératif et vasculaire). L’essai n’a pas réussi à atteindre son critère principal, ne montrant aucune différence significative dans le maintien ou l’amélioration des fonctions cognitives entre les patients prenant des compléments de choline et les groupes témoins.
Pourquoi les compléments de choline font-ils face à un clawback potentiel du remboursement par l’assurance maladie en Corée ?
Les compléments de choline font face à un clawback potentiel parce que sept des huit pays auxquels la Corée se réfère pour la tarification des médicaments (pays A8 : États-Unis, Royaume-Uni, Allemagne, France, Italie, Suisse, Japon, Canada) traitent la choline comme des ingrédients alimentaires ou des compléments alimentaires plutôt que comme des médicaments sur ordonnance. Le huitième pays, l’Italie, la classe comme un médicament mais ne l’applique pas à un remboursement par l’assurance maladie. Cet écart a déclenché une demande d’audit public en 2019, remettant en question pourquoi plus d’un billion de won de fonds d’assurance maladie avaient été dépensés pour des médicaments sans preuves.
De combien les entreprises pharmaceutiques pourraient-elles devoir s’acquitter si les indications des compléments de choline sont supprimées ?
Si les indications sont supprimées, l’échelle de clawback dépasse 500 milliards de won, calculée comme 20 % des montants de prescription à partir de juin 2021 (moment où les essais cliniques ont commencé) jusqu’à aujourd’hui. Les principales entreprises pharmaceutiques Daewoong Bio et Chong Kun Dang ont chacune provisionné environ 100 milliards de won dans leurs états financiers, en supposant un échec de la réévaluation clinique.
